Tổng hội Sinh viên Sài Gòn được thành lập năm 1963, trong thời kỳ đấu tranh chống lại chính quyền của Ngô Đình Diệm. Trụ sở của Tổng hội Sinh viên Sài Gòn đặt bên cạnh Hồ Con Rùa (nay là Nhà Văn hóa Thanh Niên Thành phố Hồ Chí Minh[1])

Tổng hội Sinh viên Sài Gòn quy tụ 17 phân khoa. Chủ tịch ban đại diện 17 phân khoa mỗi năm họp lại và bầu ra Ban đại diện Tổng hội. Hai bên, một là Chính quyền Sài Gòn, hai là Thành đoàn Sài Gòn đứng sau là Mặt trận Dân tộc Giải phóng Miền Nam Việt Nam bằng nhiều cách muốn nắm lấy Tổng hội Sinh viên. Thường có ít nhất hai liên danh tranh cử. Mỗi phân khoa được bầu một phiếu. Liên danh nào đạt 9 phiếu là thắng cử. Muốn có được 9 phiếu, trước hết phải ra tranh cử ở các lớp, vào ban đại diện các phân khoa, tranh cử chủ tịch ban đại diện sinh viên nhà trường.

• Nguyễn Hữu Thái là người được đề cử là chủ tịch Tổng hội đầu tiên (1963-1964)[2]. Tuy nhiên sau đó, các Ban Đại Diện của tất cả Đại học, trường Cao đẳng tại Sài Gòn họp tại số 4 đường Duy Tân bầu Võ Văn Trưng làm Chủ tịch đoàn cho Đại học Sư phạm rồi giữ chức Chủ tịch Tổng hội Sinh viên. Phó Chủ tịch Nội vụ là Nguyễn Hữu Thái, Phó Chủ tịch Ngoại vụ là Tô Lai Chánh.[3]
• Nhiệm kỳ 1964-1965 chủ tịch Tổng hội là Lê Hữu Bôi và Nguyễn Trọng Nho là thành viên Quốc dân đảng, có khuynh hướng chống cộng sản.
• Nhiệm kỳ 1965-1966, Tô Lai Chánh thân chính quyền nắm vai trò chủ tịch. Giữa năm 1966, hàng trăm sinh viên y khoa đã kéo đến bao vây trụ sở Tổng hội (số 4 Duy Tân), chất vấn Tô Lai Chánh, khiến Chánh phải bỏ trốn về Cần Thơ. Sinh viên đấu tranh đã chiếm trụ sở và phát động phong trào "tự trị đại học" do Hồ Hữu Nhựt làm chủ tịch. Ngày 30-4-1967, tại số 4 Duy Tân diễn ra cuộc bầu cử lịch sử giữa hai liên danh là Hồ Hữu Nhựt và Lê Hồng Khanh, kết quả là Hồ Hữu Nhựt đã trở thành chủ tịch Tổng hội với 2/3 số phiếu[4].
• Nhiệm kỳ 1967-1968 Nguyễn Đăng Trừng làm chủ tịch.
• Nhiệm kỳ 1968-1969 Nguyễn Văn Quỳ làm chủ tịch
• Năm 1969, liên danh Nguyễn Văn Quỳ (Chủ tịch Ban đại diện Sinh viên Nông Lâm Súc) tiếp tục đắc cử, Huỳnh Tấn Mẫm làm phó chủ tịch, sau đó khi Nguyễn Văn Quỳ tốt nghiệp, Huỳnh Tấn Mẫm được đôn lên làm Chủ tịch (1969[5]-1971).

Hoạt động đấu tranh của Tổng hội Sinh viên Sài Gòn chống Mỹ mạnh mẽ nhất trong các giai đoạn lãnh đạo của Hồ Hữu Nhựt (1966-1967), Nguyễn Đăng Trừng (1967-1968), Nguyễn Văn Quỳ (1968-1969), và Huỳnh Tấn Mẫm (1969-1970).

Đến 1971, liên danh Lý Bửu Lâm (khuynh hướng thân chính quyền Sài Gòn) đắc cử. Huỳnh Tấn Mẫm sau đó được bầu là Chủ tịch của Tổng hội Sinh viên Nam Việt Nam mới ra đời tháng 7/1971[4].

Các thành viên lãnh đạo khác của Tổng hội gồm: Lê Văn Nuôi (Chủ tịch Tổng đoàn học sinh Sài Gòn), Nguyễn Hoàng Trúc (Tổng thư ký Tổng hội sinh viên Sài Gòn), Hạ Đình Nguyên (phó chủ tịch Tổng hội sinh viên Sài Gòn), Võ Như Lanh, Trịnh Đình Ban, Cao Thị Quế Hương, Trần Thị Lan, Trần Thị Huệ, Nguyễn Thành Công, Nguyễn Xuân Lập, Cao Lập, Lê Hiếu Đằng.

Khoảng thời gian 1969 - 1972 là giai đoạn phong trào học sinh - sinh viên lên cao trào. Khí thế đấu tranh lan tỏa khắp đường phố Sài Gòn, được sự ủng hộ của nhiều thành phần, nhiều giới trong xã hội, từ tăng ni Phật tử, các ba má phong trào, công đoàn, đội ngũ dân biểu đối lập… cho đến Phó Tổng thống Chính quyền Sài Gòn Nguyễn Cao Kỳ, đại tướng Dương Văn Minh[6].

Ban Chấp hành Tổng hội Sinh viên đã tan rã từ giữa năm 1972, vì Chính quyền Sài Gòn tiến hành bắt hết các lãnh đạo sinh viên, song song với việc Việt Nam Dân chủ Cộng hòa tấn công Việt Nam Cộng hòa tại chiến trường Quảng Trị. Chính quyền Việt Nam Cộng hòa cũng lấy lại trụ sở Tổng Hội.

Từ đầu năm 1973, các phong trào sinh viên tranh đấu ở Sài Gòn do cộng sản tổ chức phần lớn đã bị dập tắt. Các "lãnh tụ sinh viên học sinh" như Huỳnh Tấn Mẫm, Trịnh Đình Ban, Trần Thị Lan, Lê Văn Nuôi, Võ Như Lanh, Nguyễn Xuân Lập... đã bị kết án và vừa được trao trả tù binh theo Hiệp định Paris[7]. Từ năm 1973 đến 1975, các lãnh tụ phong trào sinh viên chống chính quyền phải hoạt động bí mật, hoặc bị cầm tù.